Article
© Midjourney x What's up Doc
Un traitement destiné à une poignée de patients peut parfois permettre de tirer des enseignements utiles pour concevoir les essais thérapeutiques dans toutes les formes de la maladie. Le tofersen cible les SLA associées à une mutation pathogène du gène SOD1, qui concernent 1 à 2 % de l’ensemble des patients.
Le traitement repose sur un oligonucléotide antisens administré par voie intrathécale. Il se fixe sur l’ARN messager afin de réduire la production de la protéine SOD1, dont la forme mutée exerce un gain toxique de fonction responsable de la dégénérescence des motoneurones.
Mais, pour la Pr Gaëlle Bruneteau, neurologue au centre de référence SLA d’Île-de-France, à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière, et coordinatrice du réseau de recherche clinique ACT4ALS-MND, l’enjeu dépasse cette seule population : « Le développement du tofersen nous a aussi apporté des enseignements clés pour appréhender le développement de nouveaux traitements dans la SLA. »
Essai VALOR : une cible biologique atteinte, sans démonstration clinique initiale
Dans l’essai de phase III VALOR, dont les résultats à long terme ont été publiés dans le numéro de décembre 2025 de JAMA Neurology, l’administration de tofersen a permis de réduire la quantité de protéine SOD1 dans le liquide cérébrospinal, ainsi que le taux de neurofilaments plasmatiques. Ces résultats biologiques indiquaient que le traitement atteignait sa cible et agissait sur la neurodégénérescence.
En revanche, aucune différence significative n’a été observée à six mois sur l’évolution du score total de l’échelle ALSFRS-R, qui évalue notamment la parole, la déglutition, la mobilité et la respiration.
« À l’issue de la phase en double aveugle contre placebo de VALOR, nous avions un marqueur biologique positif, mais pas encore de démonstration formelle de l’efficacité clinique, même si les suivis à plus long terme suggéraient qu’une administration précoce du traitement pouvait contribuer à ralentir l’évolution de la maladie », résume la Pr Bruneteau.
Six mois de placebo : un choix difficile dans les protocoles
Gaëlle Bruneteau estime toutefois que la durée limitée de la phase en double aveugle contre placebo a pu peser sur la capacité de l’essai à démontrer un effet clinique.
« Cette période était vraisemblablement trop courte pour mettre en évidence un ralentissement clinique dans une maladie hétérogène en termes de vitesse de progression. Mais cette durée avait également été retenue afin de minimiser le temps pendant lequel des patients restaient sous placebo dans le cadre de l’essai », souligne-t-elle.
Une étude française appuyée sur des comparateurs historiques
Afin de recueillir des données d’efficacité complémentaires et d’évaluer l’impact du traitement en vie réelle, les centres français ont recueilli rétrospectivement les données de patients traités en pratique courante.
Dix-neuf centres experts ont participé à cette étude portant sur 46 patients atteints d’une SLA liée à une mutation du gène SOD1 et traités par tofersen. L’évolution de la maladie avant et après l’introduction du traitement a été comparée. Elle a également été confrontée aux données de suivi d’une cohorte historique, à l’aide de méthodes d’appariement destinées à rapprocher des patients présentant des caractéristiques pronostiques comparables.
Les résultats, annoncés dans un communiqué de presse de la plateforme F-CRIN et en cours de publication, montrent une réduction significative de la vitesse de dégradation fonctionnelle après l’instauration du traitement par tofersen. Celle-ci est passée, en moyenne, de 0,53 point par mois avant le traitement à 0,22 point par mois après douze mois de traitement.
« Nous observons une cassure de l’agressivité clinique de la maladie », résume la neurologue.
Le taux de neurofilaments dans le plasma diminuait parallèlement d’environ 67 % après un an de traitement, traduisant une réduction de la neurodégénérescence.
Vers des « jumeaux placebo synthétiques »
Les résultats de l’étude VALOR alimentent la réflexion sur la conception des essais thérapeutiques dans la SLA. L’idée qui se dégage est que, s’il est possible de mettre en évidence des signaux biologiques sur six mois, une durée plus longue est nécessaire pour mesurer une éventuelle efficacité clinique.
Afin de diminuer l’exposition des patients atteints de SLA au placebo, une piste consiste à enrichir le groupe placebo avec des « jumeaux synthétiques ». Pour chaque participant traité, un ou plusieurs de ces « jumeaux synthétiques » seraient construits à partir de grandes bases regroupant les données de patients sous placebo suivis dans le cadre d’essais thérapeutiques antérieurs.
Ces comparateurs ne seraient pas sélectionnés uniquement parce qu’ils ressemblent aux participants au moment de leur inclusion. Ils devraient également présenter un profil pronostique comparable.
La professeure tempère néanmoins : « Nous ne sommes pas encore prêts à remplacer complètement les groupes placebo par des placebos synthétiques. »
Le tofersen a accéléré l’accès au diagnostic génétique
L’arrivée d’un traitement ciblant une anomalie génétique précise a également modifié l’organisation de la prise en charge.
« Dès que les premiers résultats de l’étude VALOR ont été rendus publics, les experts ont perçu l’enjeu », rapporte la neurologue.
Le protocole national de diagnostic et de soins consacré à la génétique de la SLA recommande désormais qu’une analyse génétique soit proposée à tous les patients atteints de SLA qui le souhaitent, même en l’absence d’antécédents familiaux de la maladie.
De SOD1 à FUS : une même technologie pour d’autres mutations
Environ 10 % des SLA sont causées par une anomalie génétique. Parmi les principaux gènes impliqués figurent notamment SOD1, C9ORF72, TARDBP et FUS.
La technologie des oligonucléotides antisens peut également être envisagée pour traiter d’autres formes génétiques de la maladie. C’est le cas des formes liées à une mutation du gène FUS, autre situation dans laquelle la protéine anormale exerce un effet toxique.
« Depuis vingt ans, nous traitons tout le monde de la même manière »
L’arrivée du tofersen confirme également l’intérêt de développer une médecine de précision dans la SLA. Même si les formes sporadiques, dont la cause exacte reste inconnue, constituent la majorité des cas, plusieurs mécanismes susceptibles d’être impliqués à des degrés divers ont été identifiés : dérèglement du métabolisme des protéines, excitotoxicité, stress oxydant ou neuro-inflammation, par exemple.
« Pour le moment, nous ne savons pas déterminer précisément, chez un patient donné, quels sont les mécanismes qu’il faudrait cibler en priorité », constate la Pr Bruneteau.
« Depuis vingt ans, nous développions des essais thérapeutiques dans lesquels tous les patients étaient traités de la même manière. L’un des enjeux, à l’avenir, sera de différencier les approches. »
L’objectif serait d’identifier des marqueurs permettant de repérer les patients chez lesquels un mécanisme est particulièrement impliqué, puis de sélectionner cette population pour les essais évaluant un traitement ciblant ce mécanisme.
À plus long terme, la neurologue évoque même des traitements combinés, à l’image de ce qui est pratiqué en cancérologie, afin d’agir simultanément sur plusieurs mécanismes dérégulés.
La SLA est également une pathologie hétérogène sur le plan phénotypique, que ce soit en termes de topographie de l’atteinte motrice ou de vitesse d’évolution, avec des formes très agressives et d’autres plus lentes.
« Il faut impérativement tenir compte de cette hétérogénéité dans la conception des essais cliniques », insiste la Pr Bruneteau.
Des essais plateformes pour tester plusieurs molécules en parallèle
« L’essai sur le tofersen nous a montré qu’il faut un temps suffisamment long pour observer un effet clinique », souligne la Pr Bruneteau.
Mais l’évaluation successive de chaque traitement, encore largement la norme, se heurte à l’urgence des besoins des patients atteints de SLA. Une autre piste consiste donc à mettre en place des essais plateformes, dans lesquels plusieurs traitements peuvent être évalués simultanément.
« En France, nous travaillons à la mise en place d’un premier essai de ce type », précise-t-elle.
Les neurologues qui souhaitent connaître les essais en cours et les possibilités d’inclusion peuvent s’appuyer sur le réseau national ACT4ALS-MND, notamment co-coordonné par la Pr Bruneteau.
Opérationnel depuis 2020 et fédérant l’ensemble des centres SLA français de la filière FILSLAN, ce réseau vise à faciliter la réalisation des études académiques et industrielles en France, en particulier les essais portant sur de nouveaux médicaments et de nouvelles approches thérapeutiques.
