Génétique : une nouvelle religion ? Entre mythe et réalité, peur et fascination, la génétique médicale est partout. Et pourtant elle semble bien loin de nos consultations.

 

Idris Amrouche, Anaïs Charon, Philippe Cohen, Alice Deschenau, Matthieu Durand, Jean-Bernard Gervais, Isabelle Guardiola, Laetitia Imbert, Adrien Renaud

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Génétique : une nouvelle religion ?

Entre mythe et réalité, peur et fascination, la génétique médicale est partout : loi de bioéthique, business des origines, promesses de prévention, thérapie génique, gestion de la descendance, sans oublier le clonage. Et pourtant, elle semble bien loin de nos consultations. Pour ce décalage, cette médiatisation d’une future médecine annoncée comme proche mais peu accessible encore dans la pratique courante, la génétique médicale suscite une certaine défiance de la part des médecins. Elle est probablement avant tout méconnue. Ainsi on en parle plus en termes de croyances, de foi, qu’avec un regard scientifique et technique… Pour sortir de l’obscurantisme, la Rédaction vous fait pénétrer dans cette discipline riche et dynamique, au coeur d’une médecine en révolution.

GÉNOME PARTOUT, MÉDECINE NULLE PART ?

Par Adrien Renaud 

LES PROMESSES DE LA GÉNOMIQUE FONT DE PLUS EN PLUS RÊVER MÉDECINS ET PATIENTS DU MONDE ENTIER. MAIS EN FRANCE, LES AUTORITÉS SANITAIRES ENCADRENT TRÈS STRICTEMENT L'EXPLOITATION DE L'ADN, QUI A ENCORE PEU PÉNÉTRÉ LA PRATIQUE CLINIQUE QUOTIDIENNE. AUX ÉTATS-UNIS OU AU ROYAUME-UNI, EN REVANCHE,
LE SÉQUENÇAGE SEMBLE CHAQUE JOUR GAGNER DU TERRAIN.
 
« Rhabillez-vous, s’il vous plaît », dit le Dr Thing à Mr Stuff. Pendant que le patient s’exécute docilement, le praticien réfléchit, consulte son logiciel d’aide à la prescription, jette un coup d’œil par la fenêtre, et prend enfin sa décision. Il rédige l’ordonnance, l’imprime et la tend à Mr. Stuff qui la parcourt rapidement : paracétamol, il connaît, radio des poumons, il en a déjà eu… Soudain, le malade lève la tête, surpris. Il lance à son médecin un regard interrogateur. « Séquençage du génome, vous êtes sûr Docteur ? »
Cette scène et les personnages qui y figurent sont bien sûr fictifs. La situation, en revanche, ne l’est pas, et elle s’est probablement déjà présentée… aux États-Unis. Le groupe hospitalier américain Geisinger, qui couvre environ 3 millions de personnes en Pennsylvanie et dans le New Jersey, a en effet annoncé il y a un an que tous ses patients auraient désormais accès en routine à des tests génétiques couvrant au moins 77 gènes, si la situation clinique le justifiait. « Les patients de Geisinger seront ainsi en mesure de travailler avec leur médecin de famille afin de modifier leur mode de vie et de minimiser les risques qui pourraient être révélés », a déclaré le Dr David Feinberg, président du Groupe, au cours de la conférence HLTH* à Las Vegas le 7 mai 2018.
Un tutoriel pour interpréter les résultats
D’après la communication officielle de Geisinger, décryptée par les journalistes de la radio américaine NPR, le programme marche de la façon suivante. Des échantillons de salive ou de sang sont prélevés, séquencés, et les résultats de l’analyse ADN sont envoyés au médecin traitant du patient. Ce dernier bénéficie d’un tutoriel en ligne de 30 minutes pour l’aider à interpréter les résultats, puis le patient est invité à rencontrer son praticien, accompagné d’un conseiller génétique le cas échéant. Et c’est à ce moment que sont dévoilés les résultats, les risques de maladie ainsi que les options de traitement ou de modification du mode de vie possibles. « Séquencer les parties fonctionnelles connues du génome de nos patients est en train de devenir une réalité clinique », se réjouit David Ledbetter, vice-président exécutif de Geisinger cité dans un communiqué. « En séquençant les exomes de nos patients, et en apprenant toujours davantage sur les variations génétiques et leur impact sur différents problèmes de santé, nous nous attendons à ce qu’environ 10 à 15 % de nos patients bénéficient de ce programme. »
Le cas britannique
Prescrire un séquençage génétique est donc en train de devenir, au moins pour les praticiens de Geisinger, un geste presque aussi banal que de prescrire une NFS. Et il ne faudrait pas croire que le groupe hospitalier pennsylvanien, habitué à défrayer la chronique pour ses projets innovants, soit un cas isolé. Bien plus près de nos côtes en effet, au Royaume-Uni, la génomique se rapproche également de la pratique clinique quotidienne. C'est du moins ce que semble démontrer l’annonce, effectuée en grande pompe fin février 2019 par le gouvernement britannique, d’une nouvelle National Genomic Healthcare Strategy.
Cette stratégie est ciblée sur les maladies rares, et a donc un aspect moins spectaculaire que l’annonce de Geisinger. À noter néanmoins : elle prévoit que dès 2019, certains cancers ou maladies génétiques chez toute personne, enfant ou adulte, pourront donner lieu au séquençage entier du génome, automatiquement pris en charge par le National Health Service – le fameux NHS si cher au cœur de nos voisins d’outre-Manche.

Santé publique ou stratégie de leadership ?
« Nous voulons diagnostiquer les pathologies avant que les symptômes apparaissent », a déclaré Nicola Blackwood, ministre britannique de l’Innovation, en présentant la National Genomic Healthcare Strategy. « Et nous voulons offrir des traitements personnalisés, fondés non pas uniquement sur notre compréhension générale de la maladie mais sur nos propres données personnelles médicales anonymisées, y compris notre matériel génétique. » En outre, en plus d'être un enjeu de santé publique, la question revêt également pour les insulaires un aspect stratégique. « Nous voulons être les leaders mondiaux dans l’utilisation des données et de la technologie pour prévenir la maladie, et non pour simplement la traiter », ajoutait ainsi la ministre.
Et pendant ce temps-là, en Gaule…
Voilà qui ressemble fort à un défi lancé par la perfide Albion. La France s’apprête-t-elle à relever le gant ? Force est de constater que notre pays, à tort ou à raison, ne semble pas boxer dans la même catégorie que les Anglo-saxons en matière d’utilisation de la génomique dans la pratique clinique quotidienne. Certes, le plan « France Génomique 2025 », lancé en 2017, prévoit l’installation de 12 nouvelles plateformes de séquençage. Mais cela semble bien timide, du moins aux yeux de certains. En cause ? « Une bureaucratie tatillonne qui bloque toute innovation diagnostique et en refuse le remboursement », écrivait en avril 2018 dans une tribune publiée par Le Figaro le Pr Philippe Froguel, diabétologue et généticien de renom. Celui-ci ajoutait à la liste des coupables du retard français « une réglementation moyenâgeuse qui assimile la génétique à de la sorcellerie et interdit de fait tout examen qui ne passe pas par un parcours du combattant interminable ». On pourrait lui rétorquer que ce parcours du combattant a ses raisons d’être. Non seulement il s’agit d’un garde-fou éthique qui évite que les données génétiques se retrouvent éparpillées dans la nature, mais de plus, il évite de faire aux patients de fausses promesses en leur laissant croire que la génétique est la réponse à tous leurs problèmes. Reste une certitude : le jour où le Dr Thing et Mr Stuff se transformeront en Dr Trucmuche et M. Machinchouette n’est pas encore venu.

* The Future of Healthcare Event

Génétique médicale made in France

Par Anaïs Charon

CRÉÉE EN 1995, LA SPÉCIALITÉ DE GÉNÉTIQUE MÉDICALE EST FINALEMENT ASSEZ JEUNE. ELLE S’INTÉRESSE À LA FOIS AUX MALADIES RARES, AUX MALADIES COMPLEXES, MAIS ÉGALEMENT À L’ONCOGÉNÉTIQUE OU ENCORE À LA FŒTOPATHOLOGIE.

Concrètement, le médecin généticien est impliqué dans le diagnostic, le suivi et l’accompagnement des patients atteints de maladies génétiques. Mais également dans la prévention et l’orientation des membres de sa famille (les dits « apparentés » dans le jargon). L’exercice oscille entre spécialisation dans un type de pathologie, au sein des réseaux d’expertise dans des CHU particuliers (les fameux centres de coordination Maladies rares), et une activité plus généraliste « tout venant » au sein des différents services d’un même CHU, dont les plus pourvoyeurs sont la neurologie, la pédiatrie et l’oncologie.

 

Un peu d’histoire…
Il fut un temps où les généticiens étaient des professionnels issus d’autres spés médicales, qui se formaient au cours de leur cursus. C’est seulement depuis la filiarisation de l’ECN que l’on a commencé à former 3 à 4 généticiens par an. Depuis 2001, on atteint environ 20 heureux élus chaque année, 5 fois plus…
Le Pr Sylvie Odent, chef de service de génétique du CHU de Rennes, nous raconte : « Je fais partie d’une ancienne génération où la spécialité n’existait pas. Moi je suis pédiatre d’origine. Mais, sur un concours de circonstances, j’ai été amenée à faire un stage au Québec, où j’ai rencontré une généticienne qui m’a soudainement donné cette appétence, jusqu’à réaliser une thèse de sciences orientée génétique. Mon ancien patron partant à la retraite, j’ai pris sa suite jusqu’à devenir la nouvelle chef de service. Au début on était 2 médecins et 1 secrétaire. Aujourd’hui on est 35 médecins au CHU de Rennes ! »
Cette impulsion a notamment été possible grâce au déploiement des plans Maladies rares, dont le premier, qui date de 2004, a mis en place les centres multidisciplinaires spécialisés dans les maladies rares, labellisés comme étant des centres de référence. 
Aujourd’hui, Sylvie est coordonnatrice missionnée par le Haut Conseil de la recherche et le Haut Conseil de la santé publique pour le plan n°3 Maladies rares de 2018-2022, pour lequel 777 millions d’euros sont débloqués. Celui-ci a pour objectif d’améliorer l’accès au diagnostic, de diminuer l’errance en la matière et de finalement guérir le patient. Dorénavant le challenge, c’est d’innover pour traiter. En effet, seulement 5 % des patients atteints de maladie rare ont vraiment un traitement spécifique. L’autre objectif de ce plan, c’est d’informer et de former. 
Comme nous l’indique la cheffe de service : « La communication est un facteur-clé. Indispensable. C’est très bien d’avoir des belles structures, mais s’il n’y a pas de communication, que ce soit avec les collègues ou le grand public, cela est parfaitement vain. »
 

Trois spécialisations principales

Sans couvrir tout le champ de la génétique médicale, 3 orientations représentent la majorité de l’activité :

Le généticien clinicien, ou le médecin aux multiples facettes du CHU
La journée d’un généticien clinicien combine trois emplois du temps. Il commence la matinée en tant qu’expert diagnostic dans les maladies rares, avec des consultations et des avis dans les différents services de l’hôpital. Il apporte son savoir pour mettre à jour le gène incriminé chez des patients atteints de pathologies allant du retard mental au syndrome polymalformatif, en passant par les troubles sensoriels et les pathologies immunitaires. Après une courte pause déjeuner, celui-ci devient sédentaire pour quelques heures dans son bureau de diagnostic anténatal ou prénatal pour y prodiguer du conseil génétique. Alors, il rassure ou inquiète malgré lui de futures mamans chez qui l’échographie a pointé quelques anomalies, ou prévient la récidive de pathologies incurables identifiées dans des familles en proposant un diagnostic pré-implantatoire. Enfin, il termine sa journée en faisant son possible pour centraliser et coordonner la prise en charge de patients atteints de pathologies rares, qui sont souvent suivis par de nombreux médecins en fonction des multiples atteintes multisystémiques. Il assure ainsi un regard « corps entier », pour une prise en charge globalisée du patient. Et attention aux raccourcis, dans un service de génétique on ne s’occupe pas que des maladies
rares. L’activité s’articule plutôt de la façon suivante : un tiers de génétique polyvalente (surdité, mucoviscidose, FCS à répétition…), un tiers de maladies rares et un tiers d’oncologie.
Le biologiste génétique, ou l’invité préféré des plateaux Téléthon
À lui les analyses moléculaires et cytogénétiques. Pour faire bref, la biologie moléculaire c’est la génétique vue sous l'angle moléculaire (l'analyse du matériel génétique humain directement au niveau des acides nucléiques) tandis que la cytogénétique, est l’art des caryotypes et l’analyse des chromosomes.  En routine, ce généticien moléculariste vérifie les résultats des examens et met au point les tests diagnostiques pour les mutations de gènes nouvellement identifiées. Souvent avec une double casquette médecin/chercheur. Il n’est pas rare qu’il collabore en parallèle avec des équipes Inserm pour la recherche, la mise au point de nouvelles techniques diagnostiques et l’identification de mécanismes physiopathologiques. C’est dans cette surspécialité que l’on retrouve à la fois des professionnels issus du DES de génétique médicale et du DES de biologie médicale. Quitte à les voir marcher un peu sur les mêmes plates-bandes. Mais les deux sont assez complémentaires, ce qui explique que la réforme de la loi de biologie médicale (datant de 2013), délivrant désormais les agréments de signature des examens biologiques uniquement aux DES de biologie médicale, fait un peu grincer des dents… 

L’oncogénéticien ou l’atout précieux des RCP cancérologie
L'oncogénéticien est quant à lui un savant mélange entre oncologues, radiothérapeutes, hématologues, etc. Il permet de mettre en évidence les caractéristiques faisant suspecter une mutation dans des gènes spécifiques. Comme le dit si justement le Pr Stéphane Bezieau: « Lorsque l’on va à une consultation de génétique, on emmène sa famille avec soi ». En effet, l'un des objectifs d’une prise en charge optimale est d’identifier les apparentés à risque afin de proposer un suivi personnalisé renforcé, des examens paracliniques réguliers, voire discuter d'une chirurgie prophylactique… En bref, la génétique, c’est une spé passionnante car très transversale : elle touche à la fois la personne dans son intégrité mais également sa famille tout entière. C’est aussi un ensemble de savoirs, de pratiques et de techniques qui évoluent à une vitesse donnant le tournis, avec des débouchés monstrueusement vastes… 

LE NIVEAU ACTUEL DES MÉDECINS NON GÉNÉTICIENS, ON EN PARLE ? 

Sur ce sujet, la passation d’un questionnaire introduit par Camille Lemattre dans la subdivision de Montpellier est sans appel : sur 35 réponses d’internes (dont 49 % du DES de médecine gé), 9 ont eu besoin de l'avis d'un généticien durant l'internat. Ils considèrent en majorité (31/35) ne pas avoir les connaissances suffisantes pour prescrire des examens génétiques et plus de la moitié en ont malgré tout déjà prescrit. Le décret parentèle qui rend obligatoire l'information de la famille en cas de maladie génétique pouvant changer leur prise en charge n’était connu que de 4 répondants. 78 % des internes (27/35) souhaiteraient bénéficier d’enseignements de génétique.  Pour le Pr David Geneviève (Montpellier) : « Il est clair que le niveau des autres médecins est absolument insuffisant. Plusieurs facteurs l’expliquent. Dans un premier temps, le nombre d’heures absolument insuffisant de l’apprentissage de la génétique durant l’externat. » [NDLR : 16 heures et – tenez-vous bien – un seul item dans le programme exigible aux ECN !] Or tous les 5 à 6 ans, les connaissances doublent. Difficile de rester au fait des dernières avancées dans le domaine… « Quand j’ai commencé mon internat, on expliquait 70 % des pathologies dites "génétiques" par des facteurs plurifactoriels. Il s’avérerait que 70 % se transmettraient en fait de façon purement mendélienne. Ainsi, de fait, si les pédiatres ne sont pas au courant, ils ne proposent pas un dépistage des apparentés ! Désormais des gènes expliqueraient à la fois auto-immunité et auto inflammation. Clairement, les dogmes du XXe siècle ont explosé au XXIe. » Mais il ne s’agit pas d’être pessimiste ! Selon David, « plus ces spécialistes vont connaître la génétique et plus ils vont avoir envie d’avoir des généticiens avec eux, de se former, qu’il s’agisse des généralistes au centre des prises en charge ou d’autres spécialistes, cardiologues, neurologues, créant des consultations consacrées à la génétique. » Potentiellement aidés par des équipes mobiles de génétique.  Du changement en perspective !

Un internat  familial pour une discipline transversale

Par Anaïs Charon
 
SEIZE POSTES D’INTERNES POUR TOUTE LA FRANCE ONT ÉTÉ OUVERTS SUITE AUX ECN DE 2018 POUR LE DES DE GÉNÉTIQUE MÉDICALE (CLINIQUE, CHROMOSOMIQUE ET MOLÉCULAIRE). UNE « PETITE » SPÉCIALITÉ DONC, AUX INTERNES HÉTÉROCLITES AVEC UN RANG AUX ECN S’ÉCHELONNANT DE 57 (APHP) À 8 470 (CHU D’AMIENS).
 
Spécialité qui a pu être boudée, mauvaise élèveen fin de podium par le passé, la génétique médicale attire désormais les têtes à concours qui ont décidé de briser les clichés et la méconnaissance de cette spé' pour découvrir toutes les richesses qu’elle propose.  Il faut tout d’abord éclaircir très tôt les confusions entre les deux DES aux possibilités convergentes : celui de génétique médicale et celui de biologie médicale. L’internat de biologie moléculaire peut mener à différentes spécialités dont la génétique moléculaire et la cytogénétique.  L’internat de génétique médicale propose quant à lui plusieurs débouchés, mais la majorité des internes se tournent vers 3 principaux domaines que sont la génétique clinique, l’oncogénétique et enfin la génétique de laboratoire (où l’on retrouve génétique moléculaire et cytogénétique, vous suivez toujours ?). En dehors de ces 3 domaines « phares » existent bien évidemment tout autant de surspécialités génétiques qu’il existe de spécialités médicales :on citera la cardiogénétique, la neurogénétique, avec une prépondérance toute particulière pour la génétique pédiatrique, de façon statistique et historique.

4 ans pour se former à l’inconnu

L’internat de génétique médicale, c’est donc quatre ans d’internat avec 4 stages obligatoires : un en pédiatrie, un en génétique médicale, un en biologie moléculaire et enfin un en cytogénétique. Les autres consistent en stages libres hors génétique et hors pédiatrie. Cette maquette est donc plutôt libre… mais combine obligatoirement clinique et laboratoire ! Une complémentarité nécessaire à la discipline.  De nombreux enjeux reposent sur les épaules du futur interne en génétique : celui-ci aura à dealer avec des questions éthiques et législatives en plein essor. En effet, l’avènement des techniques de modification du génome (ciseaux moléculaires), la recherche sur l’embryon humain ou encore le dépistage préconceptionnel des facteurs de prédisposition aux maladies génétiques sont des questions très actuelles. La génétique est plus que jamais au cœur des projets gouvernementaux et sociétaux de la médecine de demain, et peut être de plus en plus dans le cœur des futurs internes ? Pour accompagner les internes en génétique, existe la SIGF, la Société des internes en génétique de France*, présidée par Henri Margot. Elle favorise la coordination des enseignements à l’échelle nationale, s’occupe de l’échange d’informations sur des sujets de thèse, des outils de bioinformatique... Et surtout, elle organise les congrès et les soirées, de véritables moments de réunification génétique ! Ce sont les avantages d’une spécialité à nombre réduit d’internes : tout le monde se connaît. Une véritable petite famille !
* https://interne-genetique.org 
 

Comment transformer des milliards de nucléotides en milliards de dollars ?

Par Jean-Bernard Gervais
 

APRÈS LES BIG PHARMA, LES GAFA, VOICI VENU LE TEMPS DU BIG ADN ? DES SOCIÉTÉS AMÉRICAINES, ISRAÉLIENNES, CHINOISES SE SONT RUÉES SUR LE NOUVEL OR DES NUCLÉOTIDES. LA FRANCE EST À LA TRAÎNE, MALGRÉ SES TALENTS. COMME D’HAB’. 

En moins de 10 ans, quelque 10 millions de consommateurs ont acheté l’un de ces tests génétiques grand public qui permet de déterminer ses origines ethniques, sa parentalité, ou encore une potentielle pathologie. Et le marché n’arrête pas de croître, selon Laurent Alexandre, qui dirige une société de génomique DNAVision. Si le business B to B, tel que le pratique DNAVision, représente plusieurs milliards de dollars, il est pour le moment difficile de quantifier le potentiel du marché B to C qui comprend, outre les tests ethniques (Ancestry), des analyses médicales, pour le moment interdits en France. 

Un chiffre d’affaires en hausse de 121 %

Malgré tout, des chiffres circulent. Ainsi la société MyHeritage, qui s’est spécialisée dans les tests ethniques, affiche la plus grande transparence sur ses comptes. Fondée en 2003 par Gilad Japhet, en Israël, spécialisée dans un premier temps dans l’analyse généaologique, la société a développé des analyses génomiques en 2016. Et son chiffre d’affaires a bondi : il était de 60 millions d’euros
en 2016, pour passer à 133 millions d’euros en 2017. Soit une hausse de 121 % ! En tout et pour tout, MyHeritageDNA a vendu 1 million de kits génétiques en 2017, couvrant ainsi 10 % du marché. On dénombre actuellement une trentaine de sociétés qui font florès dans le marché de la génétique grand public. Toutes n’interviennent pas, néanmoins, dans le même domaine. Si des boîtes ne font guère que dans l’étude de la parentalité et des origines ethniques, d’autres se sont spécialisées dans les applications médicales, la plus célèbre étant 23andMe. 

Une prédictibilité médicale ?

Fondé en 2006 par Anne Wojcjicki, ex-épouse de Sergey Brin, le fondateur de Google (qui a d’ailleurs investi 3,9 millions d’euros dans sa société), 23andMe s’est fait une spécialité de la prédictibilité médicale. Dès sa première année de fonctionnement, 23andMe a commercialisé des tests pour identifier des polymorphismes nucléotidiques. Jusqu’en 2013, 23andMe proposait des tests qui promettaient d’évaluer les risques de diabète, d’Alzheimer et d’intolérance au lactose. La Federal Drug Administration (FDA), après enquête, lui a cependant enjoint en 2013 de les retirer, 23andMe n’ayant pas démontré leur valeur scientifique. Mais c’était un prêté pour un rendu, puisqu’en 2015, la FDA a autorisé la mise sur le marché d’un test génétique qui permet la détection du port de l’allèle récessif d’un gène responsable du syndrome de Bloom. Et en 2018, la société obtenait une autorisation de la même FDA pour commercialiser un diagnostic d’évaluation de prédisposition au cancer du sein, à la maladie d’Alzheimer ainsi qu’à la maladie de Parkinson. 
 

Une législation française contraignante 
Des « avancées » impossibles en France, du fait d’une législation très contraignante en matière de tests génétiques. Le Code de la santé publique dispose en son article L. 145-15 que « l’examen des caractéristiques génétiques d’une personne ou son identification par empreintes génétiques, lorsqu’elle n’est pas réalisée dans le cadre d’une procédure judiciaire, ne peut être entrepris qu’à des fins médicales ou de recherche scientifique et qu’après avoir recueilli son consentement ». L’article 16-10 du Code civil prévoit également que « L’examen des caractéristiques génétiques d’une personne ne peut être entrepris qu’à des fins médicales ou de recherche scientifique. »  À la clé : 3 750 € d’amende pour toute personne qui userait de ces examens génétiques à des fins autres que médicales ou scientifiques… Des sociétés commerciales comme 23andMe ne pourraient exploiter des données médicales génétiques en France, sans se faire rapidement rabrouer. « De toute manière, pense Laurent Alexandre, la communauté génétique en France est très à gauche, anti-entrepreneuriale. Et les médecins ont peur de la génétique, par corporatisme, ils la refusent. La réforme des lois de bioéthique ne va rien changer à l’affaire. »  Dommage, car la France passe à côté d’un marché estimé à l’horizon 2022 à 22 milliards de dollars. Si Laurent Alexandre semble regretter la position française, Stanislas Lyonnet, président de l’institut Imagine* de recherche et de soins dans les maladies génétiques, la comprend : « La position française est prudente d’un point de vue médical. Concernant les tests récréatifs sur les origines ethniques par exemple, que l’on se trompe ou non n’est pas très important. Sur les recherches de parenté, ce type de test peut impliquer d’autres personnes que celle qui effectue le test, donc il faut user de prudence. Enfin, concernant les tests médicaux, quant à la recherche de prédisposition au cancer du sein par exemple, je pense que ce n’est pas sérieux. Et sur les facteurs de susceptibilité, il y a un doute quant au fondement scientifique réel de l’information. » Gros scepticisme du côté français, donc. 

Marché biface
De quoi ouvrir le boulevard aux sociétés américaines, israéliennes, ou encore chinoises, pas aussi regardantes sur le sérieux scientifique de telles applications. D’ailleurs, s’en soucient-elles vraiment ? Selon Henri-Corto Stoeklé, bioéthicien, la réalisation de ces analyses n’est qu’un des aspects du business de ces entreprises, en particulier de 23andMe. « Ces entreprises ont développé un business two sided market ou marché biface, théorisé par l’économiste Jean Tyrolle. Ces entreprises vendent des tests peu rentables, voire à perte dans un premier temps. Mais dans un deuxième temps, grâce aux données génétiques collectées, elles collaborent avec l’industrie pharmaceutique pour valoriser ces datas. » Résultat, pour un test vendu 30 €, une société comme 23andMe valorise les données collectées 1 000 € par personne. « Si 8 millions de personnes ont passé le test, alors cette société vaut 8 milliards », explique Guillaume Vogt, généticien. Et lorsque l’on pèse potentiellement 8 milliards d’euros, on peut passer des accords de l’ordre de… 300 millions d’euros avec GlaxoSmithKline (GSK), par exemple. Le 25 juillet 2018, GSK, dans un communiqué, faisait part de sa joie d’avoir signé avec 23andMe un accord de collaboration de quatre ans qui devrait porter sur le développement de nouveaux traitements, en utilisant les données génomiques fournies par 23andMe. Si cette nouvelle a fait sensation, provoquant même aux États-Unis une vague de réprobation, elle n’a pas surpris outre mesure Henri-Corto Stoeklé, qui a consacré un chapitre de sa thèse de doctorat à l’étude du modèle économique de 23andMe. « En 2015, 23andMe avait déjà signé un contrat de 60 millions de dollars avec Genentech, pour le séquençage complet du génome de 3 000 clients atteints de la maladie de Parkinson. En janvier de la même année 23andMe signait un autre accord de collaboration en vue de l’exploitation de sa base de données avec le laboratoire Pfizer ». 

Hors la loi
Parallèlement la société américaine continuait à lever des fonds pour être valorisée en 2017 à 1 milliard de dollars. Pour arriver à pareil résultat, certaines de ces sociétés n’hésitent pas à se mettre hors la loi. Il en va ainsi, selon Guillaume Vogt, de MyHeritage : « Pendant des semaines, depuis le 2 juillet 2018 exactement, la société MyHeritage a diffusé sur BFMTV et CNews des publicités pour ses kits de tests génétiques. Or c’est formellement interdit par la loi française. Par ignorance, l’Autorité de régulation professionnelle de publicité (ARPP) a laissé faire. » MyHeritage a ainsi pu engranger en moins de deux ans quelque 2 millions de consommateurs de ces kits, autant de données qu’elle pourra valoriser par ailleurs… 

GÉNÉTIQUE 2.0 À LA FRANÇAISE
Des pratiques qui révulsent Guillaume Vogt, lequel ne tourne pas pour autant le dos au développement de grandes cohortes en génétique dans l’Hexagone tout en respectant la loi. « Nous proposons de développer, en partenariat avec des entreprises privées, des projets de recherche multithématiques, qui seraient suivis dans le temps via l’envoi de questionnaires à des personnes intéressées. Nous leur rendrons des informations sur leur génome et préviendrons ceux qui sont concernés des risques génétiques qu’ils encourent. » Ce serait un modèle 2.0 de la génétique à la française, respectueux des lois de bioéthique, et qui pourrait intéresser des milliers, voire des millions de Français. Cela permettrait de rattraper le retard français dans l’étude du génome complet, dont se désole Thomas Bourgeron, généticien collaborant au Comité consultatif national d’éthique (CCNE) : « En France nous avons pris du retard dans l’analyse du génome complet. Nous nous intéressons à certaines maladies et pas à d’autres. » Multiplier les conseillers en génétique serait l’une des solutions prônées par Thomas Bourgeron pour développer cette culture de la génétique en France. Mais aussi publier de l’information autour de cette spécialité. Et le généticien est bien obligé de reconnaître que les sociétés commerciales ont là aussi une longueur d’avance sur les institutions, les médias ou encore les facultés, dans le domaine de la diffusion du savoir : « Les sites d’information publics les mieux faits sont ceux de sociétés comme 23andMe. Aucun hôpital ou université n’a fait cette démarche. Si nous n’informons pas les gens, c’est grave. » 
* http://www.institutimagine.org/fr/ 

PIRATE !

Votre humble serviteur, Jean-Bernard Gervais, a fait un test génétique. Verdict...
Un petit paquet au pied de mon petit sapin de Noël. Je l’ouvre délicatement et, ô surprise, je tombe sur des cotons-tiges et des fioles. Serait-ce une mauvaise blague ? Aurait-on voulu me faire comprendre, via la symbolique
des cotons-tiges, qu’il n’y a pire sourd que celui qui ne veut pas entendre ? Non, je n’y suis pas du tout. On vient de m’offrir un coffret de tests génétiques MyHeritageADN. La petite boîte contient en effet 2 cotons-tiges destinés à des prélèvements de salive que l’on plonge dans 2 tubes de prélèvement. On referme le tout que l’on envoie au siège de MyHeritage, qui vous retourne le résultat des analyses deux mois plus tard. La promesse de cette offre ? Vous apprendre dans le détail, au décile près, vos origines ethniques. J’ai ouvert ma petite boîte et j’ai fait mon test : 2 mois plus tard, j’ai appris avec étonnement que j’avais autant d’origines scandinaves que masaï… Par acquis de conscience, j’ai relu attentivement le contrat qui me lie à MyHeritage et j’ai relevé cette phrase qui m’a fait tiquer : « Vous comprenez qu’en nous fournissant des échantillons d’ADN ou des résultats ADN, vous n’acquerrez aucun droit sur les recherches ou produits commerciaux que nous pourrions développer et susceptibles d’être liés à votre ADN. » Bref, je me suis fait hacker…

Génétique & IA : la terre promise  d’une nouvelle médecine

Par Philippe Cohen
 
C’ÉTAIT IL Y A 20 ANS, NOUS ASSISTIONS AU PREMIER SÉQUENÇAGE DU GÉNOME HUMAIN ET L’ORDINATEUR DEEPBLUE D’IBM TERRASSAIT LE CHAMPION DU MONDE D’ÉCHECS GARRY KASPAROV. AUJOURD’HUI GONFLÉES À BLOC, LA GÉNÉTIQUE ET L’INFORMATIQUE FONT LEUR ENTRÉE FRACASSANTE DANS LE MONDE MÉDICAL.
La génétique dépasse le cadre des maladies rares et de la cancérologie ; son usage bientôt omniprésent et transversal concerne toutes les spécialités. L’irruption du numérique est tout aussi importante, avec les bouleversements à venir portés par l’intelligence artificielle (IA). Pour l’analyse d’un fond d’œil, d’une otoscopie ou de radiographies nous pouvons encore rivaliser avec les machines… mais le code génétique échappe à nos sens, les médecins sont dépendants du numérique pour l’interpréter. En même temps, l’accès à certaines technologies tant génétiques que numériques semble renforcer l’empowerment des usagers en santé, et même du citoyen au sens large. Désormais, il n’est plus nécessaire d’avoir une prescription médicale pour séquencer son ADN dans certains pays ; demain les médecins seront même challengés pour l’interprétation et l’information assortie. C’est en tout cas l’objectif de la société Clear Genetics1 qui développe un « chat bot – conseiller génétique ». Par son usage incontournable, le numérique s’invite dans l’historique colloque singulier médecin-malade.
Aujourd’hui, les compagnies privées mènent la danse avec près de 12 millions de génomes séquencés (lire aussi pages 24-26). La confidentialité et l’usage de ces données est un point essentiel. Certaines entreprises comme Nebulla Genomics2 proposent un séquençage génétique « gratuit » en échange d’un questionnaire médical et du droit d’utiliser les données. En 2018, 23andMe3 a surpris, en vendant 300 millions de dollars, 5 millions de génomes à l’entreprise pharmaceutique GlaxoSmithKline (GSK). Plus récemment, l’entreprise FamillyTreeDNA4 avoue avoir ouvert sa base de données directement au FBI. Autre exemple récent : l’affaire du Golden State Killer. L’assassin a été identifié 32 ans après les faits, grâce au test génétique effectué… par un membre éloigné de sa famille. Les enquêteurs ont pu remonter l’arbre généalogique jusqu’au coupable et montrer de fait les limites de l’anonymat des données génétiques. La révision des lois de bioéthique en cours est un enjeu de société majeur. Mais au-delà des lois, il faudra aussi agir. Le système de santé français doit garder la main sur la production et la valorisation des données génétiques. Certain pays ont compris le rôle stratégique de la génétique dans la data-médecine à venir. L’Angleterre achèvera bientôt le 100.000 Genomes Project5, une initiative publique d’envergure qui précède la mise en place du NHS Genomic Medicine Service. Cette structure nationale ambitionne de séquencer 5 millions de génomes en cinq ans ! Sous l’étendard #datasaveslives les Anglais développent ainsi une stratégie nationale coordonnée, volontariste et digitale. Les soignants ont un rôle majeur à jouer dans le développement de cette nouvelle médecine. Nous n’allons pas disparaître mais il faudra s’adapter et s’engager. Le médecin américain Eric Topol a rendu en février 2019 un rapport6 passionnant au NHS, le système de santé anglais. Pour relever les défis de la révolution médicale en cours, il insiste sur la formation initiale et continue. Pour instiller la culture de « l’apprendre » et de l’innovation,il préconise de transformer le système de santé anglais en la plus grande structure éducative au monde ! 
 
Sources

L’éthique toujours ébranlée par la génétique médicale

Par Isabelle Guardiola
 

LES CONNAISSANCES AUTOUR DES DONNÉES GÉNÉTIQUES SONT TROP FRAGILES POUR QU’ON PUISSE EN FAIRE LA PROMOTION SANS AUCUNE PRUDENCE, ESTIMENT LES GÉNÉTICIENS FRANÇAIS. EST-ON POUR AUTANT BIEN PROTÉGÉS CONTRE LA DÉRIVE DU TOUT-GÉNÉTIQUE ?

Interdits en France au risque de s’exposer à une amende de 3 750 € prévue par le Code pénal, les tests ludiques accessibles sur Internet deviendront-ils pratique courante, tels le streaming ou le téléchargement (lire pages 24-26) ? En 2019 interviendra la révision des lois de bioéthique pour laquelle le Comité consultatif national d’éthique préconise d’élargir l’utilisation des tests génétiques en population générale et de faciliter la recherche sur l’embryon. La Fédération française de génétique humaine (FFGH), présidée par le Pr Stéphane Bezieau, a été auditionnée à ce sujet par le Sénat et appelle à la prudence, comme le souligne un de ses membres, le généticien rennais Laurent Pasquier : « La promotion de la génétique doit se faire dans un cadre précis, bordée par une évaluation économique, une mesure du bénéfice médical mais aussi des enjeux sociétaux à propos desquels les citoyens devraient être interpellés et se positionner : veut-on finalement que notre société soit guidée par des résultats de tests ? » À cet égard, estime Laurent Pasquier, les responsabilités patients-médecins
sont partagées : « Le grand public doit augmenter son niveau d’information et de connaissance pour que les choix soient le plus éclairés possible et que le patient ne s’en remette pas à la seule "bienveillance" du médecin. Une découverte fortuite ou secondaire d’une anomalie génétique doit être instruite au préalable, d’autant qu’elle s’accompagne de tellement d’inconnues que souvent, finalement, les personnes sont beaucoup moins certaines de vouloir savoir. »   Rappelons que le législateur s’est fondé sur 4 caractéristiques pour protéger la personne du potentiel de dangerosité (ou discriminatoire) de l’utilisation des données génétiques : les données génétiques constitutionnelles sont identifiantes, immuables dans le temps, prédictives et potentiellement transmissibles.

La pédagogie pour éviter les dérives

Sur son site grand public* et extrêmement pédagogique (à conseiller aux patients !), l’Agence de la biomédecine, qui délivre l’autorisation des laboratoires à pratiquer des tests et l’agrément des praticiens, invite à la réflexion : qui sont ces sociétés privées souvent mal identifiées réalisant les analyses ? Que font-elles de notre patrimoine génétique après les tests ? Où stockent-elles les résultats ? « Nous avons choisi en France de garantir une génétique de qualité, notamment pour limiter les dérives, affirme Pascale Levy, chef de pôle Diagnostic à l’Agence de biomédecine. C’est l’enjeu et l’objectif vers lequel nous devons tous tendre, afin que les personnes n’éprouvent pas ce besoin d’aller sur Internet faire leur test. » Pour s’en donner les moyens, un arrêté du 27 mai 2013 définit les bonnes pratiques de prescription. Et l’un des objectifs du 3e plan national Maladies rares 2018-2022** – un diagnostic pour tous – fixe l’enjeu pour les médecins et futurs médecins : « Celui de bien connaître les dispositifs pour orienter vite et au bon endroit lorsque le praticien soupçonne une maladie génétique, appuie Pascale Lévy. Le fait que les personnes aient accès à l’information, au test et au diagnostic, dans des délais raisonnables et les meilleures conditions possibles est le meilleur rempart aux dérives. »  Laurent Pasquier rappelle les principes éthiques : l’égalité de l’accès aux tests de génétique sur l’ensemble du territoire – ce qui n’est pas tout à fait le cas –, la justice, la bienveillance et l’autonomie. « La liberté illusoire de "tout savoir" par un test de génome entier, nuit à l’autonomie de la personne, estime le généticien. Parce qu’on la sature d’informations qu’elle n’est pas en mesure d’interpréter. Notre rôle est avant tout l’information, le conseil et le soutien. » Et le Rennais d’attirer l’attention des praticiens sur les points de vigilance. En premier lieu, l’utilité médicale, trop souvent passée sous le boisseau selon lui, alors que « les généticiens se rendent compte que les maladies monogéniques n’existent quasiment plus et que les maladies à pénétrance complète sont exceptionnelles et souvent beaucoup plus complexes en termes de déterminisme ». Puis la validation du point de vue économique : « Le moment viendra peut-être où, pour une déficience intellectuelle, un cancer, on commencera par un génome entier. Ça n’est pas encore le cas : il faut accumuler des connaissances, des données médico-économiques et peut-être sociétales pour aller vers ce type de médecine. » Moins de fantasmes et plus d’informations et de visibilité à grande échelle : la clé d’une éthique préservée ?
 
* https://www.agence-biomedecine.fr/Site-pour-le-grand-public#genetique-medicale  
** https://solidarites-sante.gouv.fr/IMG/pdf/plan_national_maladies_rares_2018-2022.pdf 

Une spé tuée dans l'oeuf ?

Idris Amrouche

DÉJÀ MÉCONNUE DES MÉDECINS COMME DU GRAND PUBLIC, LA GÉNÉTIQUE SERA PEUT-ÊTRE TUÉE PAR LA GÉNÉTIQUE ELLE-MÊME. LES NOUVELLES DÉCOUVERTES, LA DÉMOCRATISATION DES TECHNIQUES DE GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE EN PASSANT PAR L’INTELLIGENCE ARTIFICIELLE, VONT PEUT-ÊTRE ENCLENCHER LE DÉCLIN D’UNE SPÉCIALITÉ À PEINE CONSTRUITE.
 

À qui profitera la démocratisation des techniques et des connaissances ? Cela ne va-t-il pas mettre le généticien au banc des médecins et reporter un peu plus les responsabilités sur les autres spécialistes ? Les médecins généralistes et spécialistes d’organes vont-ils remplacer le généticien pour le suivi et le diagnostic ? Le Pr David Geneviève, généticien médical au CHU de Montpellier, a un avis sur ces questions, et explique que « la France a pris un trop grand retard aujourd’hui sur la formation en génétique, sans oublier que prescrire un test sans maîtriser les outils peut être dommageable pour le patient » et rappelle que « les textes de loi sont très clairs ». En effet les conséquences peuvent être pénales en cas de mauvais suivi d’une analyse génétique chez un patient et sa famille. C’est pourquoi « utiliser un outil sans discipline n’est pas forcement indiqué ». Même constat pour les spécialistes d’organe qui « connaissent très mal les implications génomiques des pathologies qu’ils traitent ».Caroline Racine, jeune interne en génétique au CHUde Dijon, le rejoint, et estime que le travail dugénéticien ne se résume pas à « rendre un résultat ».

LES NOUVELLES TECHNOLOGIES
Cependant, les nouvelles technologies arrivent en force. Les industries proposent aujourd’hui des tests high-tech accessibles à tous. La techno va-t-elle faire céder les barrières de la génétique médicale ? David ne pense pas que l’avenir de la génétique soit menacé par l’intelligence artificielle
(IA). Il rappelle « qu’on identifie 3-4 nouvelles maladiesgénétiques par semaine. » « L’IA va aider à faire une cartographie, mais qui décidera quand rendre les résultats ? À quel membre de la famille ? Et surtout comment ? Il faut accompagner le patient de façon humaine à différents moments de la vie » précise-t-il. Caroline y voit aussi « de futurs outils mis à disposition des généticiens ».
 

LA GÉNÉTIQUE DÉPASSÉE ?
Enfin on est en droit de s’interroger sur la place de la génétique dans un monde de plus en plus complexe où cette dernière n’est qu’un angle de compréhension de la physiopathologie. Mais le généticien ne se sent pas menacé pour autant : « La génétique est sortie du domaine de la science fondamentale et trouve des applications directes en thérapeutique et en prévention ». « La transplantation fécale n’est pas encore la panacée » s’amuse David Geneviève.
La génétique médicale doit donc vivre avec son temps, mais les instances décisionnaires seront maîtresses des orientations que l’on voudra donner à cette spécialité et du rôle du généticien au sein du monde médical. En attendant, la génétique reste une affaire de spécialiste.

Sur le fil

La génétique médicale continue de grandir et d’affirmer sa place comme discipline essentielle de la médecine, avec une contribution très transversale, pour l’ensemble des spécialités, de la prévention à la thérapie.
Mais sa technicité dépasse le champ médical. Son potentiel commerçant, à ce titre, est colossal et déjà exploité. S’agit-il d’un effet de mode qui passera à la prochaine prouesse technologique et médicale ? Est-ce que les craintes à son encontre sont justifiées ?
Pas simple de répondre. La génétique seule ne donne pas les clés de l’humanité. Déjà l’épigénétique fait parler d’elle d’ailleurs. Pour autant, elle peut ouvrir des portes dangereuses. Ainsi les généticiens doivent nourrir une vision à long terme de l’apport de leur spécialité à la médecine en particulier, et à la société en général. Mais pour cela, peut-être devront-ils devenir des guides plus que les gardiens qu’ils semblent demeurer pour l’instant. 
Gageons aussi que des postes en nombre suffisant seront créés pour leur permettre cette évolution…

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